d泛酸钙俣成技术综述

泛酸钙(Calcium pantothenate), 化学名称N- (a,Y-二羟基β,β二甲基丁酰)-B-氨基丙酸钙,分 子结构式为:

国外主要的生产厂家有瑞士的罗士公司，日本 的富士制药公司，德国的巴斯夫公司等。在我国， 目前上海第四制药厂、湖州等地小规模生产,因其 技术落后，生产成本高，难以实现大规模生产,国 内饲料行业对泛酸钙的需求仍主要依赖于进口川。 泛酸钙因具有手性碳原子而以三种形式存在: DL-体, D-体和L-体，只有D-体具有生物活 性，L-体无生物活性, DL-体只有50%的生物活 性。通常合成法得到的是DL-泛酸钙, D-泛酸钙 - -般是通过光学拆分DL-泛酸钙而获得,也可以 通过拆分DL-泛解酸内酯,由D-泛解酸内酯直 接合成D-泛酸钙。 D-泛酸钙的合成包括以下步骤:

由于副反应的存在，该步反应收率一般仅在 60% (以丙烯腈计)左右,且由于水解过程生成无机 盐,使得提纯产品较为困难，现国内生产厂家大都 采用此路线,得到的β-氨基丙酸纯度仅为50%左 右。 1.1.2 丙烯酸路线

主反应:

通过化学平衡原理以及其它措施，β_氨基丙酸 最终收率达90% (以丙烯酸计),纯度在95%以上。 该路线工艺简单，收率高，纯度高,是较理想的工 业化路线。

 1.1.3

 琥珀酰亚胺路线 主反应:

该路线反应步骤多，易发生其它副反应,往往 因反应工艺条件不同，最终产品收率将会有很大差 别,文献报道其收率从50%到90%均有记载。

2.1.3 异丁醛-三氯甲烷法

该反应的优点是不采用氢氰酸，且原料易得价 廉,但是反应在强碱下进行醛易歧化,反应不易控 制,收率低。

 2.2DL-泛解酸内酯的拆分 将DL-泛解酸内酯拆分为D-泛解酸内酯用 于合成D-泛酸钙。尽管DL-泛解酸内酯拆分有 - -定难度,但从中间产物拆分,可大大降低合成费 用。DL-泛解酸内酯是外消旋化合物，其拆分一般 用形成和分离非对映立体异构体法或生物酶法。 2.2.1形成和分离非对映立体异构体法 用手性拆分试剂如D-樟脑磺酸等与DL-泛 解酸内酯碱解物形成复盐,利用溶解度的不同进行分离。回收拆分试剂后,得到D-泛解酸,脱水内 酯化得到D-泛解酸内酯。手性拆分试剂- -般价格 较贵,且该法过程烦琐,工业上应用不多。

2.1.2 异丁醛一醛乙酸法 化学反应式:

2.2.2 生物酶法 利用高度选择性的酶，如Nocardia aster oides IFO3384等,可以将DL-泛解酸内酯中的L-泛 解酸内酯氧化为酮基泛解酸内酯,与D-泛解酸内 酯分开,但未见工业化生产的报道。

 3 D-泛酸钙的合成 

3.1 D-泛解酸内酯与β-氨基丙酸钙反应有水存在时发生副反应:

非活性单体的产生，终止了酰胺化反应，降低 了泛酸钙的生成率,所以保证在无水体系里反应是

该反应同上一-反应一样,有水存在时副反应- - 样,也需确保无水体系。

3.3 DL-泛酸钙的光学拆分 混旋泛酸钙是外消旋混合物，即是D-体与L -体的细小晶粒等量混合物。拆分一般采用物理拆 分法,或称为优先结晶法，即DL -泛酸钙的溶解 度比D-泛酸钙和L-泛酸钙的溶解度大得多，在 DL-泛酸钙甲醇溶液中,单对D-体和L-体来说 都是过饱和溶液。在溶液中加入例如L -体晶种，. 可诱导L-体结晶出来，则现在的母液即是D-体 过量的母液，再在溶液中加入D-体晶种，可诱导 D-体结晶出来，这时得到的母液则是L-体过量 的母液，循环操作,即可分别得到D-泛酸钙和L -泛酸钙。关于DL-泛酸钙的拆分还有许多种方 法,诸如手性法、色谱分离法、酶拆分法等,但从 工业生产上考察,选用物理拆分法最经济可行。 拆分后得到的L-泛酸钙为非生物活性体。故 将其消旋为DL-泛酸钙,再拆分,循环利用,消旋 的原理为:

反应达到平衡时，约50%的L-泛酸钙转变为 D-泛酸钙,催化剂一般可选用甲醇钠或乙醇钠， 为使工艺简单,一般采用甲酸钠,但消旋时要选用无水体系，有水存在时,泛酸钙分解为泛解酸和β_ 氨基丙酸。当反应体系中含水量大于3%时,消旋 化反应DL -泛酸钙收率接近于0。 综合上述情况,开发泛酸钙生产技术,必须与 两个中间体技术配套开发才能达到目的; β~氨基丙 酸的合成采用丙烯酸路线,泛解酸内酯的合成采用 异丁醛~甲醛-氟化氢路线成本低,收率高,切合国 内实际，是一条技术可靠的合成路线; DL-泛酸钙 采用直接合成法，用接种诱导结晶法拆分DL-泛 酸钙得D-泛酸钙,工艺简单,设备费用低,产品 纯度高,拆分收率高; L-泛酸钙消旋制备DL-泛 酸钙用甲醇钠,工业上经济可行。

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